WWW.KNIGI.KONFLIB.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 
<< HOME
Научная библиотека
CONTACTS

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 14 |

«ФАРМАКОГЕНЕТИКА ЦИКЛОФОСФАМИДА Москва ИНФРА-М 2012 1 УДК 615.454.2 ББК Телегин Л. Ю. Фармакогенетика циклофосфамида. — М.: ИНФРА-М, 2012.— 80 с. ISBN 978-5-16В ...»

-- [ Страница 1 ] --

Л. Ю. Телегин

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

ЦИКЛОФОСФАМИДА

Москва

ИНФРА-М

2012

1

УДК 615.454.2

ББК

Телегин Л. Ю.

Фармакогенетика циклофосфамида. — М.: ИНФРА-М, 2012.—

80 с.

ISBN 978-5-16В монографии рассмотрены вопросы, связанные с определениями основных понятий фармакогенетики и фармакогеномики. Подробно освещены самые разнообразные аспекты экспериментального исследования циклофосфамида – широко используемого противоопухолевого и иммуномодулирующего агента. Приведены результаты опытов, позволившие выявить главные маркёры чувствительности (устойчивости) к циклофосфамиду и обнаружить новый механизм иммунодепрессивного, токсического, антипролиферативного и мутагенного действия этого агента. Для фармакологов, онкологов, иммунологов, преподавателей и студентов мединститутов. Библ. 237, табл. 4, рис. ББК ISBN 978-5-16- © Телегин Л. Ю., Подписано в печать 25.07.2010. Формат 60x88/16.

Гарнитура Newton. Бумага офсетная.

Усл. печ. л. 15,0. Уч.изд. л. 18,72.

Тираж 500 экз. Заказ № Цена свободная.

Издательский Дом «ИНФРА-М»

127282, Москва, ул. Полярная, д. 31в.

Тел.: (495) 3800540, 3800543. Факс: (495) E-mail: books@infra-m.ru http://www.infra-m.ru Отпечатано по технологии «печать по требованию»

Тел.: (495) 363-92-15; e-mail: info@rior.ru www.rior.ru Памяти моих родителей, Прасковьи Ивановны Полянской и Юрия Владимировича Телегина, и рано ушедших Валентина Викторовича Рупасова, Кира Николаевича Гринберга, Владимира Георгиевича Черникова, Георгия Фёдоровича Жирнова, Бориса Константиновича Чернова, Николая Владимировича Корчагина, Марианны Викторовны Корчагиной, Татьяны Владимировны Анфаловой

ПРЕДИСЛОВИЕ

Переосмысление молекулярных путей патогенеза и успехи в разработке геномных технологий открыли новые горизонты для лечения болезней и позволили разработать новые терапевтические подходы для лечения каждого отдельного больного. Применение парадигмы персонифицированной медицины даст возможность поставить правильный диагноз и применить правильное лечение для "правильного" больного в "правильное время" и при правильных затратах. Именно таким образом определяется главное значение персонифицированной медицины организаторами симпозиума "Персонифицированная медицина: принципы и практика", который состоялся 1 марта 2011 года в США. По мнению Kumar (2009) компонентами персонифицированной медицины являются следующие разделы современной молекулярной медицины: изучение фармакокинетики, фармакодинамики, фармакогенетика, фармакогеномика, фармакопротеомика, метаболомика, визуализация молекулмишеней, терапия стволовыми клетками, диагностическое тестирование у постели больного и др. Фактически, главный принцип персонифицированной медицины – "лечить не болезнь, а больного" – был сформулирован знаменитым русским терапевтом Михаилом Яковлевичем Мудровым ещё в 1820 г. в книге "Слово о способе учить и учиться медицине практической": "Я намерен сообщить вам новую истину, которой многие не поверят и которую, может быть, не все из вас постигнут. Врачевание не состоит в лечении болезни... Врачевание состоит в лечении самого больного.… Каждый больной, по различию сложения своего, требует особого лечения, хотя болезнь одна и та же" (цит. по А. Л. Мясников, 1951).

Тема настоящего исследования тесно переплетается с одной из ведущих задач Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН – определение метаболического статуса человеческого организма (Л. А. Пирузян, 2004) для реализации принципа индивидуализации лекарственной терапии и, в частности, иммунодепрессивной терапии. Широкое использование иммунодепрессантов ставит перед клиницистами задачу оценить индивидуальную, наследственно обусловленную чувствительность (резистентность) к лекарственному воздействию. Очевидно, что для решения этой задачи, прежде всего, необходимы целенаправленные экспериментальные исследования.

Вопрос о значении наследственных факторов в определении степени иммунодепрессии, возникающей под влиянием химиопрепаратов-иммунодепрессантов, ранее систематически исследовался экспериментальной группой лаборатории иммуногенетики Института медицинской генетики АМН СССР.

Всё началось с экспериментального факта, обнаруженного Львом Алексеевичем Певницким в процессе работы над докторской диссертацией (Л. А. Певницкий, 1974) – наличие межлинейных различий у мышей в степени лекарственно индуцируемой иммунологической толерантности. Это состояние специфической иммунологической ареактивности (неотвечаемости) возникает в результате сочетанного введения в организм экспериментального животного огромной дозы антигена (тем самым активируется весь иммунокомпетентный клон) и лекарственного препарата-иммунодепрессанта, приводящего к элиминации активированного антигеном клона клеток иммунной системы (так называемая, клональная форма толерантности, см. Л. Н. Фонталин и Л. А.

Певницкий, 1978). Данное состояние специфично – сохраняется полноценный иммунный ответ на другие антигены. Наилучшие результаты были получены у мышей при использовании в качестве антигена эритроцитов барана (ЭБ), в качестве иммунодепрессанта – циклофосфамида (ЦФ). Длительность состояния полученной таким образом иммунологической толерантности сохранялась до 1 года (почти половина мышиной жизни).



Нами первоначально был изучен вопрос о существовании подобных межлинейных различий у мышей в степени подавления ЦФ первичной иммунной реакции на оптимальную иммуногенную дозу ЭБ.

В широком диапазоне доз иммунодепрессанта мы выявили линии мышей, контрастно реагирующих на иммунодепрессивное воздействие:

BALB/cJLacSto (резистентная линия) и DBA/2JSto (чувствительная линия) (Л. А. Певницкий, Л. Ю. Телегин, В. Н. Большев, 1977).

При анализе причин обнаруженных различий мы установили, что иммунологические механизмы здесь играют подчинённую роль:

сопоставление нормальной реакции мышей разных генотипов на антиген и степени относительной иммунодепрессии показало, что между этими параметрами связи нет. Так, например, при использовании ЭБ в дозе 5108 клеток высота иммунного ответа в контроле была практически одинаковой у мышей исследуемых линий, тогда как показатели относительной иммунодепрессии существенно различались. Следует также отметить, что гены комплекса H-2, по-видимому, не определяют чувствительность (резистентность) к препарату, поскольку мыши контрастных генотипов BALB/c и DBA/2 имеют одинаковый H-2-гаплотип http://jaxmice.jax.org/strain/000671.html). Причину межлинейных различий при иммунодепрессии и иммунологической толерантности следовало искать в особенностях поведения лекарственного препаратаиммунодепрессанта в организме мышей разных генотипов.

Мы исследовали (Л. Ю. Телегин, 1981) следующие маркёрные признаки фармакокинетики и фармакодинамики ЦФ в организме мышей разных линий: особенности метаболизма ЦФ в микросомах клеток печени; фармакокинетику содержания в сыворотке крови активных алкилирующих метаболитов ЦФ; иммунодепрессивное действие на тестклетки ЦФ, активированного in vitro ("активный" постмикросомальный супернатант) и in vivo ("активная сыворотка"); чувствительность иммунокомпетентных клеток селезёнки к иммунодепрессивному влиянию "активной сыворотки".

В результате проведённых исследований было установлено, что для мышей "резистентного" генотипа BALB/c по сравнению с мышами "чувствительной" линии DBA/2 была характерна более высокая скорость метаболизма ЦФ в печени, большее содержание активных алкилирующих метаболитов в крови, но меньшая чувствительность иммунокомпетентных клеток-мишеней селезёнки. В процессе проведения опытов был обнаружен ранее неизвестный факт отсутствия параллелизма между содержанием активных алкилирующих продуктов метаболизма ЦФ в образцах "активной сыворотки" и её иммунодепрессивным действием в отношении тест-клеток. Тогда была высказана гипотеза, объясняющая это явление, – усиление интактным ЦФ действия своих активных метаболитов – и она нуждалась в экспериментальной проверке.

Циклофосфамид (ЦФ) является классическим цитостатическим препаратом, обладающим мощным противоопухолевым действием и выраженной иммуномодулирующей активностью. Клиническая эффективность препарата была многократно подтверждена при терапии опухолей (Loeffler et al., 2005; Emadi et al., 2009), трансплантации костного мозга и лечении ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний (http://www.xpharm.com/citation?Article_ID=8220). Потенциальные области применения ЦФ для лечения заболеваний за последние годы существенно расширились благодаря экспериментальному обоснованию его применения при суицидной генотерапии опухолей (Hedley et al., 2007) и для подавления активности регуляторных Т-клеток, ингибирующих развитие иммунных реакций при иммунотерапии рака (Thistlethwaite et al., 2008).

В настоящей монографии помимо данных литературы об этом препарате и сведений о некоторых других иммунодепрессантах мы представим результаты собственных экспериментов, посвящённых изучению фармакогенетических аспектов иммунодепрессивного и токсического действия ЦФ и открытию нового механизма действия этого агента.

Автор выражает сердечную благодарность моему "научному отцу" – профессору Льву Алексеевичу Певницкому. Он научил меня основным навыкам экспериментальной работы, привил этические принципы научной деятельности, научил методам обработки научных результатов, как правильно их подготовить для опубликования. Я ему благодарен безмерно. Я благодарен профессору Вячеславу Михайловичу Девиченскому, профессору Владимиру Митрофановичу Писареву и канд. биол. наук Татьяне Александровне Сидоровой: их вклад в токсикологические исследования циклофосфамида и экспериментальную проверку гипотезы усиления циклофосфамидом действия собственных активных метаболитов поистине бесценен. Хочу поблагодарить моих коллег, друзей и товарищей, которые тем или иным образом помогали мне в работе над данной книгой: Веремко Лесю Николаевну, Викторова Виктора Владимировича, Голову Юлию Борисовну, Девиченскую Валентину Александровну, Ермакова Алексея Васильевича, Ерофееву Ольгу Романовну, Жирнова Георгия Фёдоровича, Ким Нам Ира, Корневу Елену Николаевну, Корчагина Николая Владимировича, Косякову Надежду Валериевну, Лещинскую Ирину Петровну, Лильп Ирину Германовну, Мазурова Алексея Владимировича, Морозову Наталью Николаевну, Павличенко Светлану Николаевну, Платонову Валерию Ивановну, Поспехову Наталью Ивановну, Пухальскую Веру Георгиевну, Ремизова Вячеслава Ивановича, Смирнову Нелли Николаевну, Хаспекову Светлану Георгиевну, Чеботарёва Александра Николаевича, Черникова Владимира Георгиевича, Чернова Бориса Константиновича, Чичкова Анатолия Николаевича, Шипулину Алину Фёдоровну, Шмидт Елену Феликсовну, Яковенко Константина Николаевича.

Глава 1.

ФАРМАКОГЕНЕТИКА И ФАРМАКОГЕНОМИКА

В августе 2004 г. были завершены работы по расшифровке генома человека (ENCODE Project Consortium, 2004). На основе сведений о структуре и функции тех или иных генов и благодаря внедрению новейших молекулярно-биологических методов возникли новые направления биологии и медицины – геномика, транскриптомика, протеомика, фармакогеномика, токсикогеномика, метаболомика, гликомика и т. д.

Завершение проекта "Геном человека" дало возможность более полно охарактеризовать роль генетических факторов в степени чувствительности (резистентности) к лекарственному воздействию, определяющей терапевтическую эффективность применяемого медикамента и его токсические и побочные эффекты.



Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 14 |
 



Похожие работы:

«Отчет о работе государственного бюджетного образовательного учреждения среднего профессионального образования Ростовской области Таганрогский авиационный колледж имени В.М. Петлякова в 2012-2013 учебном году 2 Оглавление 1.Сохранение и развитие учебно-материальной базы 2. Состав педагогических кадров (преподавателей, мастеров, инструкторов). 7 3. Контингент студентов 4.Обеспечение механизма социального партнерства, трудоустройство выпускников. 5. Организация производственного обучения 6....»

«УТВЕРЖДАЮ: Декан факультета управления и социологии д.и.н., проф._Т.И.Славко __2006 г. УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС по дисциплине ОПД.Ф.08 РЕЛИГИОВЕДЕНИЕ Для студентов факультета управления и социологии Специальность: 030602. – связи с общественностью Обсуждено на заседании кафедры теории и истории культуры __2006 г. Протокол № Зав.кафедрой теории и Автор: истории культуры к.ф.н., доц. Н.Д.Герасимов д.ф.н., проф. Б.Л. Губман Тверь 2006 Пояснительная записка Программа курса ставит своей целью...»

«• Внедрена Единая система сбора, проверки и • Создана централизованная система консолидации различных видов отчетности: бюджетирования и управленческой отчетности МСФО, Управленческая отчетность, Бюджеты для УК и ГК и прогнозы • Реализовано централизованное управление • Благодаря использованию Hyperion Financial процессом сбора и согласования бюджетных Management удалось значительно повысить данных по компаниям, центрам контроля и...»

«ОТЧЕТ О НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЕ ХИМИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА ЗА 2003 ГОД Казань - 2003 2 I. СВЕДЕНИЯ О НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫХ РЕЗУЛЬТАТАХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И РАЗРАБОТОК Кафедра неорганической химии 1. Наименование: Комплексообразование меди(II) и цинка(II) с биологическими лигандами 2. Результат научных исследований и разработок (выбрать один из п. 2.1 или п. 2.2) 2.1. Результат фундаментальных 2.2. Результат прикладных исследований исследований (выбрать из следующего и экспериментальных...»

«В.Ю.ШиШмарёВ Электротехнические измерения Учебник Рекомендовано Федеральным государственным автономным учреждением Федеральный институт развития образования (ФГАУ ФИРО) в качестве учебника для использования в учебном процессе образовательных учреждений, реализующих программы среднего профессионального образования по специальностям 220703 Автоматизация технологических процессов и производств (по отраслям), 230113 Компьютерные системы и комплексы, учебная дисциплина Электротехнические измерения...»

«ПРИВЕТСТВЕННОЕ СЛОВО Наш институт обязан своим созданием идее комплексного изучения энергетики и выдающемуся ученому-энергетику – академику Л.А. Мелентьеву. Институт был организован в августе 1960 г. как Сибирский энергетический институт в составе Сибирского отделения Академии наук СССР. Л.А. Мелентьеву, первому директору, удалось привлечь лучших выпускников вузов и сотрудников различных организаций Москвы, Ленинграда, Новосибирска и Иркутска, которые составили научное ядро института. С самого...»

«КОНКУРСЫ 2012 ГОДА Российский фонд фундаментальных исследований (далее – РФФИ или Фонд) проводит конкурсы 2012 года на получение финансовой поддержки (грантов) для выполнения российскими учеными фундаментальных научных исследований по следующим областям знаний: (01) математика, механика и информатика; (02) физика и астрономия; (03) химия и науки о материалах; (04) биология и медицинская наука; (05) науки о Земле; (06) науки о человеке и обществе; (07) инфокоммуникационные технологии и...»

«_ _2011 г. Рабочая программа дисциплины (модуля) ФИЗИКА Направление подготовки 020700.62 Геология. Геофизика. Профиль подготовки _ Квалификация (степень) выпускника: Бакалавр Форма обучения: очная Город - Казань 2012 год 1 1. Цели освоения дисциплины Целями освоения дисциплины (модуля) физика является теоретическое и практическое овладение основами физической механики, физики колебаний и волн, молекулярной физики и термодинамики, электричества и магнетизма, физической оптики, атомной и ядерной...»

«Введение Мало у кого вызывает сомнение, что современная земная цивилизация находится на пороге тяжлого системного кризиса. Это и экологические проблемы, и исчерпание невосполнимых ресурсов, и многое, многое другое. Однако кризисы не раз случались в истории человечества [1-3], поэтому уместен вопрос, не является ли приближающийся системный кризис очередным, можно сказать – обычным цивилизационным кризисом, в череде других подобных явлений. Мы попытаемся показать, что на этот вопрос, вероятно,...»

«КНИГА председателя профкома Минск 2009 2 2 3 СОДЕРЖАНИЕ Введение.. 3 1. С чего начинать работу вн овь избранным председателям 4 профкомов? 2. Какова роль устава в жизни профсоюза? 3. Положение о первичной организации Белорусского профсоюза 8 работников здравоохранения.. 4. Основные правовые формы и механизмы реализации профсоюзами 23 защиты трудовых, социально -экономических прав и интересов своих членов.. 5. Рекомендации о порядке оформления профсоюзных документов, и 28 учета членов профсоюза...»






 
© 2013 www.knigi.konflib.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.