WWW.KNIGI.KONFLIB.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 
<< HOME
Научная библиотека
CONTACTS

Pages:     || 2 | 3 |

«THE PROBLEM OF MOLECULAR WEAR AND AGING OF ERYTHRON AT ANTITUMOR CHEMOTHERAPY (mechanisms, hypothesis of erythrocyte bystard effect, experience of mathematical ...»

-- [ Страница 1 ] --

ПРОБЛЕМА «МОЛЕКУЛЯРНОГО ИЗНОСА И СТАРЕНИЯ» ЭРИТРОНА

ПРИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

(механизмы, гипотеза «эффекта эритроцитарного свидетеля»,

опыт математического моделирования, перспективы)

Давыдовский А.Г.

ГУ «Республиканский научно-практический центр гематологии и

трансфузиологии», Минск, Беларусь

Ключевые слова: гематотоксичность противоопухолевой химиотерапии, гипотеза «эффекта эритроцитарного свидетеля», математическая модель Предложена гипотеза «эффекта эритроцитарного свидетеля», объясняющая развитие гематотоксических последствий противоопухолевой химиотерапии. Обоснована и рассмотрена математическая модель «молекулярного износа и старения» эритрона. Подобная математическая модель может быть использована для анализа состояния организмаопухоленосителя и оптимизации противоопухолевой химиотерапии.

THE PROBLEM OF «MOLECULAR WEAR AND AGING» OF ERYTHRON

AT ANTITUMOR CHEMOTHERAPY

(mechanisms, hypothesis of «erythrocyte bystard effect», experience of mathematical simulation, perspectives) Davidovsky A.G.

Key words: the hematotoxicity of antitumor chemotherapy, the hypothesis of «erythrocyte bystard effect», the mathematical simulation The hypothesis of «erythrocyte bystard effect», that explaining the development of hematotoxic consequences of antitumor chemotherapy was proposed. Mathematical model «molecular wear and aging» in erythron was grounded and consider. This mathematical model may be useful for the prognosis of the tumor-carrier organism state and optimization of antitumor chemotherapy.

ВВЕДЕНИЕ

На современном этапе развития медицины приоритетными задачами практической онкологии являются поиск и разработка принципиально новых методических подходов, а также усовершенствование традиционных способов противоопухолевой химиотерапии (ПХТ) с целью повышения эффективности лечения злокачественных опухолей (ЗКО). Многие препараты, потенциально эффективные для ПХТ большинства широко распространенных ЗКО относятся к группам алкилирующих соединений, включая хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, циклофосфан и др.), этиленимины (тиофосфамид), производное метансульфоновой кислоты миелосан, производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин), соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), антиметаболиты - (метотрексат, антрациклины (рубомицин, доксорубицин, карминомицин), блеомицин, производные ауреоловой кислоты (оливомииин), которые даже в терапевтических дозах оказывают довольно значительное токсическое влияние на эритрон как совокупность зрелых эритроцитов и клеток, созревание которых обеспечивает поддержание необходимого количества и антигенного состава эритроцитов [1]. Вместе с тем, развитие гематотоксических последствий ПХТ в значительной мере зависит от интенсивности образования активных форм азота и кислорода (АФА и АФК), а также изменения функциональных соотношений между компонентами физико-химической системы «перекисное окисление липидов-окислительная модификация белковантиоксидантная защита» (ФХС «ПОЛ-ОМБ-АОЗ») под влиянием ПХТсредств, а также их метаболитов, прежде всего, свободно-радикальных форм (СР-форм). Последние могут формироваться с участием цитохром Р450зависимой монооксигеназной системы печени, так и эритроцитарного гемоглобина, обладающего пероксидазными свойствами [2-11].

Проведение курсовой ПХТ у онкологических больных, как правило, приводит к нарушению механизмов регуляции ФХС «ПОЛ-ОМБ-АОЗ» в эритроцитах и других клетках крови. Основу функционирования ФХС «ПОЛ-ОМБ-АОЗ» составляет изменение скорости гидролиза фосфолипидов и их выхода их лизоформ из мембран в зависимости от степени их окисленности [3, 4].

Важное значение для выбора тактики ПХТ и контроля за проводимым лечением в условиях сочетанного (комбинированного) воздействия на эритропоэз токсических продуктов, образующихся в клетках ЗКО, ПХТсредств, их метаболитов, в особенности - СР-форм, обладающих свойствами метгемоглобинообразователей, имеет изучение липидного спектра мембран эритроцитов у больных-опухоленосителей. Такое исследование целесообразно проводить как для оптимизации мероприятий ПХТ, так и для профилактики ее токсических последствий, поскольку нарушения структурно-функциональной организации эритроцитов и других клеток, входящих в состав эритрона, чаще всего, предшествуют развитию клинических проявлений [5, 7]. Одним из последствий токсического влияния ПХТ является накопление молекулярных повреждений в плазматических мембранах эритроцитов с последующим развитием событий, которые могут быть квалифицированы как «молекулярный износ и старение» (МИС) клеток крови.

В связи с этим особую актуальность приобретает разработка способов прогнозирование токсических последствий ПХТ на основе прогнозирования функционально-метаболического статуса клеток эритрона на основе математического моделирования параметров ФХС «ПОЛ-ОМБ-АОЗ», других метаболических систем и процессов, связанных с развитием событий МИС, а также лимитирующих последние (АнтиМИС(t)), в эритроцитах.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Обоснование гипотезы «эритроцитарного свидетеля» в развитии гематотоксических эффектов ПХТ, а также обоснование и анализ математической модели, характеризующей соотношение процессов накопления факторов МИС и АнтиМИС в эритроцитах при воздействии ПХТ-средств.



ПЛАЗМАТИЧЕКИЕ МЕМБРАНЫ И ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ

ЭФФЕКТЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

В строении плазматических мембран, которые являются универсальными компонентами клеток, заложены следующие принципы организации: мозаичность самообновления, динамичность структуры цитоскелета и выполнение барьерно-матричных функций. Кроме того, плазматическая мембрана может рассматриваться как двойной модификатор в передаче информации извне внутрь клетки. Во-первых, структурнофункциональное состояние мембраны до получения клеткой молекулярного стимула детерминирует ее чувствительность к данному стимулу. Во-вторых.

перестройка мембраны после получения сигнала определяет силу, специфичность и адекватность клеточного ответа Важная роль мембран в передаче информации в организме связана с кооперативными структурными переходами в них. Эти переходы могут индуцироваться конформационными модификациями липидов и/или белков. Так, взаимодействие сигнального химического вещества со своим рецептором приводит к изменению его структуры, а также затрагивает соответствующие белок-липидные кластеры в плазматических мембранах. Это, в свою очередь, может иметь следствием изменение структурно-функциональной организации мембраны в целом и, как следствие, - изменению активности и чувствительности других мембранных рецепторов и функционального состояния цитоскелета [6].

Развитие злокачественного опухолевого процесса в организме сопровождается изменениями структурно-функционального состояния плазматической мембраны эритроцитов [7].

структурно-функциональных свойств плазматических мембран эритроцитов, тромбоцитов, иммунокомпетентных клеток, а также эндотелиальных клеток крови. Важнейшими барьерно-матричными свойствами плазматических мембран являются:

- рецепторно-сигнальная, транспортная, биоэнергетическая функции;

- создание многочисленных ионных и молекулярных градиентов в клетке;

- контроль и регуляция метаболических процессов;

- межклеточные взаимодействия.

Кроме того, эритроцитарные мембраны обладают свойствами текучести и вязкости.

Под влиянием средств ПХТ плазматические мембраны эритроцитов подвергаются неспецифическим изменениям, основу которых составляют нарушения тонко отрегулированного уровня окислительно-восстановительных процессов (редокс-гомеостаза) и нарушение физико-химических свойств липидов в эритроцитарных мембранах, обладающих свойствами текучести и вязкости. Изменение последних, в свою очередь, обусловливает трансформацию структурно-функциональных свойств белков плазмы крови, включая альбумин, фибриноген и другие компоненты коагуляционного каскада, участвующих в регуляции газотранспортной, детоксикационной и информационно-сигнальной функции эритроцитов, а также их агрегационных свойств [9, 12, 13]. Вследствие структурных изменений эритроцитарной мембраны происходят адаптивные перестройки мембраносвязанных пероксилипидзависимых белков-компонентов систем внутриклеточной сигнальной трансдукции, рецептирующих экзогенные химические лиганды с последующей передачей сигналов, закодированных в их химической структуре, на цитоскелет и другие внутриэритроцитарные структуры и механизмы. К таким белкам, в частности, относятся протеинкиназы С и протеинфосфатазы, рецепторные G-белки, связанные с аденилатциклазной системой, фосфолипазы А2 и С, контролирующие фосфатидилинозитольный цикл, а также ионные каналы и переносчики различных ионов и молекул.

метаболизма опухолевых клеток, с одной стороны, а также токсических продуктов метаболизма противоопухолевых соединений, с другой стороны, приводит к изменениям конформации белково-фосфолипидного структур в мембранах форменных элементов крови, их уплотнению с резким снижением трансмембранной транспортной функции, что сопровождается формированием так называемой «жесткой мембраны»

[10]. Одним из основных звеньев конформационно-функциональных изменений эритроцитарной мембраны является активация процессов ПОЛ и ОМБ с последующим накоплением высокотоксичных продуктов обмена веществ, что неизбежно влечет за собой повышение вязкости цитозоля эритроцита, особенно в примембранных слоях – гликокаликсе [11].

Гематотоксические эффекты ПХТ, в значительной мере, обусловлены стимуляцией накопления факторов и продуктов свободнорадикальных процессов ПОЛ и ОМБ, вызывающих образование сшивки с гемоглобином, спектрином, актином, анкирином и другими белками, а также белками полос 3, 4.1, 4.9, ассоциированных с цитоскелетом и мембранами эритроцитов. Эти события обусловливают ухудшение физико-химических свойств эритроцитарных мембран, способствуя нарушению газотранспортной функции, сорбционной способности и агрегационной активности эритроцитов, что особенно важно для развития явлений МИС клеток эритрона [4, 5, 8]. Усиление процессов ПОЛ и ОМБ в организме при воздействии цитостатических ПХТ-средств сопровождается активацией процессов фосфолиполиза в эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах, а также эндотелиальных клетках крови, поскольку облегчает проникновение фосфолипаз А2 и С в липидную фазу мембран клеток крови и связывание их со своими специфическими субстратами. Активация фосфолипаз ведет к гидролизу части фосфолипидов с образованием лизоформ, увеличению проницаемости мембран эритроцитов для ионов, изменению вязкости и текучести их липидного бислоя, что, в свою очередь, способствует ухудшению деформируемости, осмотической резистентности, газотранспортных и агрегационных свойств эритроцитов. При этом снижается масса функционально полноценных эритроцитов, что сопровождается усугублением гипоксии тканей [5, 9].

При взаимодействии с гемоглобином метгемоглобинообразователи инициируют повреждение липидной матрицы мембран, мембранозависимых белков цитоскелета и гемоглобина, а также массированную гибель эритроцитов. Накопление окислительно-модифицированных форм гемоглобина приводит к гемической (или «кровяной) гипоксии [5].



Pages:     || 2 | 3 |
 



Похожие работы:

«В. В. Кузнецов ФИЗИКА ГОРЯЧЕЙ ЗЕМЛИ 2000 г. Новосибирск ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие..6 Введение..8 Литература..13 Глава I. Земля: горячая или холодная?..14 I.1. Земля: горячая или холодная; плутонисты или нептунисты (Ранние гипотезы. Научный подход. Газообразное ядро. Современные представления. Железное ядро. Критика идеи железного ядра. Магнитное поле. Тектонические гипотезы. Гипотеза расширяющейся Земли)..14 I.2. Почему Земля холодная?..23 I.3. В чем ошибочна холодная модель и нужна ли новая...»

«Последняя тайна Бога (электрический эфир) Санкт-Петербург 2009 г. И. Мисюченко Последняя тайна Бога Аннотация Книга адресована читателям, интересующимся наиболее острыми проблемами современного естествознания, и в частности физики. Совершенно неожиданным, подчас даже шокирующим образом освещаются такие проблемы, как инерция и инерционная масса тел, тяготение и гравитационная масса, полевая материя, электромагнетизм и свойства физического вакуума. Затронуты некоторые аспекты специальной и общей...»

«В статье рассматривается одна из ранних работ Г. Лукача История и классовое сознание. Несмотря на то что сам Лукач позднее подвергал эту работу достаточно резкой критике, в частности за отождествление марксовских понятий овеществление и отчуждение, она оказала большое влияние на теоретиков франкфуртской школы. Делается попытка показать, во-первых, что сближение неомарксизма и философии жизни можно интерпретировать как реакцию на кризис рационализма и, во-вторых, что преодоление Вебером...»

«Обзор рынка активированного угля в СНГ Издание 6-е дополненное и переработанное Демонстрационная версия Москва Апрель, 2011 Internet: www.infomine.ru e-mail: info@infomine.ru Обзор рынка активированного угля в СНГ СОДЕРЖАНИЕ Аннотация Введение 1. Сырье для производства активированного угля, технология производства и оборудование 1.1. Сырье и технология производства активированного угля 1.2. Оборудование для производства активированного угля на древесной основе 2. Производство активированного...»

«В ыпу ск 29 М. Ф. ЯК ОВЛЕ В РЕМОНТ ФОТОАППАРАТОВ П о д р ед а к ц и ей канд. техн. наук Е. А. ИОФИСА ИЗ ДАТЕ ЛЬСТВО ИСКУССТВО Москва 1962 6П9.7 Я-57 АННОТАЦИЯ Автор книги делится своим многолетним опытом ремонта фотоаппаратов. В книге подробно описываются встречающиеся поломки механизмов и оптических устройств аппаратов и да ютс я ко нкрет ные со вет ы по их уст ра не нию. Материал хорошо иллюстрирован фотографиями деталей и узло в механизмов с у каза ние м, ка к и в ка ко й последовательности...»

«А.А. Шлихтер НАПРАВЛЕНИЯ И МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СОЦИАЛЬНО-ОТВЕТСТВЕННОГО БИЗНЕСА С НЕКОММЕРЧЕСКИМ СЕКТОРОМ США Москва ИМЭМО РАН 2010 УДК 330.342.146 316.472 ББК 65.6(7Сое) Шлих 696 Серия “Библиотека Института мировой экономики и международных отношений” основана в 2009 году Научно-техническое редактирование и макетирование: И.В Титова, Н.Г. Владимирова Обработка материалов и информации: И.В. Титова, И.Ю. Черепанцева, Н.Г. Владимирова Работа подготовлена к изданию Д.В. Сваричовским Шлих 696...»

«Е.А. Красавин, Г.Н. Тимошенко ЛАБОРАТОРИЯ РАДИАЦИОННОЙ БИОЛОГИИ НАУЧНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ В 2010 Отчет для 109й cессии Ученого совета ОИЯИ Февраль 17–18, 2011 Дубна, 2011 Научно-исследовательская программа 2010 года 1. В 2010 году в Лаборатории продолжены исследования по теме 04-9-1077-2009/2011 Исследования биологического действия тяжелых заряженных частиц различных энергий по следующим направлениям: фундаментальные радиобиологические и радиационно-генетические исследования с тяжелыми заряженными...»

«ФИЛИАЛ УФИМСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО НЕФТЯНОГО ТЕХНИЧЕСКОГО УНИВЕРСИТЕТА В Г.ОКТЯБРЬСКОМ Посвящается 50-летию филиала УГНТУ в г.Октябрьском СБОРНИК НАУЧНЫХ ТРУДОВ ТОМ 3 Уфа 2006 2 УДК 622.276 ББК 33.36 А43 Редакционная коллегия: В.Ш.Мухаметшин (отв. редактор) Н.Д.Зиннатуллина С.С.Орекешев (Республика Казахстан) М.С.Габдрахимов Р.Т.Ахметов И.Г.Арсланов Ю.А.Гуторов Р.И.Сулейманов (отв. секретарь) В.А.Калентьева (техн. секретарь) О.В.Павлова (техн. секретарь) М.Б.Салиманов (дизайн) Рецензент Директор...»

«Учебное издание ФИЗИКА МЕХАНИКА Лабораторные работы Составители: ВЯЗОВОВ Виктор Борисович, КУДРЯВЦЕВ Сергей Павлович, ПЛОТНИКОВ Владимир Павлович ПОДКАУРО Александр Михайлович, ШИШИН Валерий Анатольевич Редактор В.Н. Митрофанова Компьютерное макетирование М.А. Ф и л а т о в о й Подписано в печать 27.06.06 Формат 60 84 / 16. Бумага газетная. Гарнитура Тimes New Roman. 1,36 уч.-изд. л. Тираж 150 экз. Заказ № 349 Издательско-полиграфический центр Тамбовского государственного технического...»

«2-е КУДРЯВЦЕВСКИЕ ЧТЕНИЯ Нефть рождается дважды, в недрах Земли и в голове Геолога. МИНИСТЕРСТВО ЭНЕРГЕТИКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МИНИСТЕРСТВО ЭНЕРГЕТИКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ЦЕНТРАЛЬНАЯ НПО ГЕОФИЗИЧЕСКАЯ ГЛУБИННАЯ ЭКСПЕДИЦИЯ НЕФТЬ 2-е КУДРЯВЦЕВСКИЕ ЧТЕНИЯ ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ по ГЛУБИННОМУ ГЕНЕЗИСУ НЕФТИ И ГАЗА: Природные физико-химические условия и процессы преобразования и мобилизации мантийных C-H-N-O-S систем в УВ нефтяного ряда. Исходное вещество и очаги генерации, механизм и каналы...»






 
© 2013 www.knigi.konflib.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.